BioNTech最新论文：施用mRNA，促进抗免疫反应和根除

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水就其

下半身给制剂重组巨噬线粒体，如白介素-2和干扰素-a，已被同意用于疗程肾脏线粒体癌和黑色素肉瘤。然而，基于免疫巨噬线粒体的下半身性疗程在临床上面临一些难于。短寿命造成需要经常性给制剂，最终造成情况严重的剂量限制毒性。这些难于可以通过局部给制剂、缩减微环境中都巨噬线粒体的浓度、促进原位炎病原体和提高下半身暴露来解决问题。

虽然可以用作病毒和非病毒基因疗程适配在人体内中都检验局部、组合巨噬线粒体疗程。但是，这种新方法通过会有与生俱来免疫系统的核酸磁力激素，存在故意的基因组自由基、炎适配免疫和骨架不稳定性的潜在风险。相比之下，mRNA是确保安全巨噬线粒体瞬时和局部翻译的单纯疗程新方法，可通过比如说除此以外发送至巨噬线粒体优化，并进一步调整其在天然免疫激素上的翻译和活性。

2021年9月8日，德国BioNTech该公司和法国赛诺菲该公司的研究课题小组在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的研究课题专著。

该研究课题说明，在内麻醉区块四种巨噬线粒体（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的溶质，只能归因于强大的炎病原体，造成复苏。将这些mRNA与免疫调节炎体紧密结合可进一步降低视觉效果。研究课题小组目前正在进行这种区块巨噬线粒体的mRNA疗程乳癌的临床试验。

首先，研究课题小组用作包括N1-甲基假尿苷三腺苷在内的新方法转录萤火虫荧光素酶区块的mRNA转用尿苷5′-三腺苷，以降低RNA的与生俱来免疫刺激不稳定性。他们将mRNA麻醉到人体内的表皮中都，注意到到内荧光素酶活性缩减，说明修饰的mRNA在内开始了局部翻译。

在证明了内mRNA发送至的可行性后，研究课题小组探求了在内表达免疫调节亚基的疗程潜力。通过反复的体内炎活性择优过程，他们确定了区块四种巨噬线粒体（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs溶质具有显著的炎活性。减法肉瘤内麻醉巨噬线粒体mRNAs溶质可直接控制生长。

用四溶质巨噬线粒体mRNAs溶质疗程10只人体内中都有6只出现无论如何复苏，而用单个mRNA疗程的昆虫没有出现无论如何复苏。在黑色素肉瘤仿真中都，一部分无论如何此番者在原始部位出现普遍性白癜风，说明T线粒体对和正常黑色素线粒体之间共享的相关炎原归因于此番。

先前，研究课题小组检验了免疫高级别抑制剂与四溶质巨噬线粒体mRNAs溶质的联合视觉效果。与单制剂疗程相比，联合疗程弱化了炎活性和相比之下发生率。与单剂mRNA疗程相比，联合疗程更经常性地注意到到较大昆虫的无论如何反应。

月里，他们检验了巨噬线粒体mRNAs和免疫高级别抑制剂在双侧翼仿真以及假性集中于仿真中都的联合视觉效果。这些仿真对单制剂炎PD-1疗程平庸出各不相同程度的敏感性，而伪集中于仿真对高级别抑制不敏感。在所有三种仿真中都，巨噬线粒体mRNAs与炎PD-1炎体的联合降低了总生存率。在40%的假性集中于人体内中都，巨噬线粒体mRNAs和炎PD-1炎体的联合非常直接，造成麻醉表皮和肺的复苏。研究课题小组在耐制剂性中都也注意到到了同样的视觉效果。以上结果说明，通过将巨噬线粒体mRNAs与免疫高级别抑制剂相紧密结合可弱化炎活性。

总之，这项明了，在多个仿真中都，肉瘤内麻醉区块四种各不相同巨噬线粒体的水里mRNAs只能诱导直接的不稳定性T线粒体反应和针对多种炎原的保护性免疫记忆。这种保护性反应也见诸来源的组织外并不需要疗程的病变中都，并与疗程耐制剂仿真中都的免疫高级别抑制剂协同作用。

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